L’augmentation du poids corporel chez les souris présentant une mutation du gène fragile de la ribonucléoprotéine 1 messager X (Fmr1) est associée à un dysfonctionnement hypothalamique

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12666 (2023) Citer cet article

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Les mutations du gène Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR1) sont liées au syndrome du X fragile, la cause monogénique la plus courante de déficience intellectuelle et d'autisme. Les personnes atteintes de mutations de FMR1 ont une incidence plus élevée d’obésité, mais les mécanismes sont largement inconnus. Dans la présente étude, nous avons déterminé que les souris knock-out Fmr1 mâles (KO, Fmr1−/y), mais pas les femelles Fmr1−/−, présentent une augmentation de poids par rapport aux témoins de type sauvage, de la même manière que les humains présentant des mutations FMR1. Aucune différence dans la consommation de nourriture ou d’eau n’a été constatée entre les groupes ; cependant, les mâles Fmr1−/y présentent une activité locomotrice plus faible, en particulier pendant leur phase active. De plus, les Fmr1−/y présentent un dysfonctionnement olfactif déterminé par un test d'aliments enfouis, bien qu'ils présentent un comportement compulsif accru, déterminé par un test d'enfouissement du marbre. Étant donné que les régions olfactives du cerveau communiquent avec les régions hypothalamiques qui régulent la prise alimentaire, y compris les neurones POMC qui régulent également la locomotion, nous avons examiné l'innervation et le nombre des neurones POMC chez les souris Fmr1−/y. Les neurones POMC expriment Fmrp et les neurones POMC dans Fmr1−/y ont des entrées synaptiques GABAergiques inhibitrices plus élevées. Conformément à une innervation inhibitrice accrue, les neurones POMC chez les souris Fmr1−/y présentent une activité plus faible, basée sur l'expression de cFOS. Notamment, les souris Fmr1−/y ont moins de neurones POMC que les témoins, en particulier dans le noyau arqué rostral, ce qui pourrait contribuer à une diminution de la locomotion et à une augmentation du poids corporel. Ces résultats suggèrent un rôle de Fmr1 dans la régulation de la fonction des neurones POMC et dans l'étiologie de l'obésité liée à Fmr1.

Les mutations du gène Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR1) provoquent le syndrome du X fragile (FXS), la forme génétique la plus courante de déficience intellectuelle1,2. Les personnes atteintes de ce trouble souffrent de déficience mentale, d'autisme et d'une incidence plus élevée d'obésité3,4,5,6,7. La mutation entraîne l'expansion des répétitions instables des trinucléotides CGG, ce qui conduit à une hyperméthylation, à l'inactivation du gène et à la perte du produit protéique, FMRP. FMRP est une protéine de liaison à l'ARNm qui régule les niveaux de protéines de ses cibles8,9. Dans le cerveau, où elle est la plus fortement exprimée, la FMRP se lie aux ARNm qui codent pour les protéines synaptiques, contribuant ainsi aux dysfonctionnements cognitifs du FXS10,11,12. Alors que les mécanismes des déficiences intellectuelles consécutives à la perte de FMRP commencent à émerger, les mécanismes de l'augmentation du poids ne sont pas connus. L'effet de la perte de FMRP sur le cortex et l'hippocampe a été analysé13,14, cependant, la manière dont les mutations affectent les fonctions hypothalamiques n'a pas été examinée. Ici, nous avons étudié les effets de la perte de FMRP sur la régulation du poids corporel et de la prise alimentaire, en utilisant le modèle murin knock-out Fmr1 (Fmr1−/y, KO). En raison de la méthylation différentielle entre les gènes humains et murins, le Fmr1 KO est un modèle murin largement utilisé pour étudier le syndrome du X fragile et est considéré comme un meilleur modèle que les imitations putatives de l’expansion répétée du CGG15,16. Nous avons analysé les effets du manque de Fmrp sur la prise alimentaire et plus particulièrement sur une population de neurones hypothalamiques qui régulent l'alimentation, la satiété et la dépense énergétique.

Les mutations FMR1 sont associées à une augmentation de l’obésité, en particulier chez les enfants. 34 % des patients pédiatriques atteints de FXS souffrent d'obésité, contre 18 % des enfants non affectés3,4,5,6. L'obésité, en particulier chez l'enfant, entraîne un risque accru de maladies cardiovasculaires, de syndrome métabolique, de démence et d'accident vasculaire cérébral. Les causes de l’augmentation de l’obésité chez les FXS ne sont pas claires. La prise alimentaire et la dépense énergétique sont régulées par l'hypothalamus, qui contrôle également d'autres processus homéostatiques, tels que les rythmes circadiens, la thermorégulation, la réponse au stress et la fonction de reproduction. Notre étude précédente avait analysé le rôle du gène Fmr1 dans la reproduction, puisque les femmes porteuses de la mutation FMR1 connaissent un arrêt précoce de la fonction reproductive et que les hommes souffrent de macroorchidie17,18. Nous avons démontré une innervation accrue des follicules ovariens et des neurones GnRH dans l'hypothalamus qui régulent la reproduction19. L'hypothalamus reçoit des informations sur la disponibilité des réserves d'énergie de la périphérie pour réguler la prise alimentaire20,21. Les signaux métaboliques sont intégrés principalement par les neurones anorexigènes de la proopiomélanocortine (POMC) et les neurones du neuropeptide orexigène Y (NPY) / de la protéine liée à l'agouti (AgRP) situés dans le noyau arqué (ARC) de l'hypothalamus médiobasal22. Les neurones AgRP à l'état de satiété abaissent le tonus GABA qui inhibe normalement les neurones POMC . Cette désinhibition conduit à l'activation des neurones POMC et à la synthèse du peptide POMC. Le POMC est clivé en plusieurs neuropeptides, notamment en hormones stimulant les alpha-mélanocytes (αMSH) qui jouent un rôle dans la régulation du poids en se liant au récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R). La signalisation via ce récepteur, situé dans plusieurs noyaux, dont le noyau paraventriculaire (PVN), l'hypothalamus ventromédial (VMH) et le tronc cérébral, dans le cerveau aide à maintenir l'équilibre entre l'apport alimentaire et la dépense énergétique25,26,27. Étant donné que les mutations du gène FMR1 sont associées à une augmentation de l’obésité, il est essentiel d’examiner le rôle de FMR1 dans la régulation du bilan énergétique.